La terapia androgénica moderna fue iniciada en el siglo pasado por el fisiólogo y neurólogo francés Charles Edouard Brown-Sequard (1817 -1894). Tras notar en sí mismo claros signos de envejecimiento a la edad de 72 años, en 1889 se inyectó por primera vez extracto de testículo animal por vía subcutánea en un autoexperimento. Aunque de este modo eludía el problema de la absorción insuficiente de la hormona y el efecto de primer paso con la aplicación oral, la cantidad de testosterona que administraba era, no obstante, muy inferior a la dosis terapéutica necesaria, por lo que la mejoría de sus funciones corporales descrita por él solo puede atribuirse a un efecto placebo [5]. El fisiólogo vienés Eugen Steinach (1861-1944) también trabajaba desde 1894 en la función hormonal de las gónadas y, entre otras cosas, realizó numerosos trasplantes testiculares en experimentos con animales. Sin embargo, se hizo mundialmente famoso por su teoría del “control autoplástico de la edad”. Supuso que al bloquear quirúrgicamente los conductos espermáticos después de que hubiera cesado el rendimiento secretor de las gónadas, se produciría un aumento de la producción hormonal. Sus teorías le granjearon una gran popularidad y desencadenaron una auténtica oleada de vasectomías en los años veinte [18]. En aquella época, el médico ruso Serge Voronoff (1866 -1951), que vivía en París, realizaba trasplantes de tejido de testículos de mono en gónadas humanas. Después de solo 5 años, ya había realizado este procedimiento en 300 pacientes por motivos de rejuvenecimiento [20]. Con la introducción de la síntesis artificial de testosterona en 1935, estos cuestionables tratamientos quirúrgicos para rejuvenecer el cuerpo y aumentar la vita sexualis quedaron finalmente obsoletos.
Más del 95 % de la producción y liberación de andrógenos tiene lugar en las células de Leydig del parénquima testicular en forma de testosterona y está controlada por la hormona luteinizante (LH) pulsátil liberada en la hipófisis. Este ritmo circadiano alcanza su punto máximo en las horas de la mañana, por lo que la determinación de andrógenos en el suero debe realizarse siempre a esta hora. En el torrente sanguíneo, solo el 2 % de la testosterona está presente en forma libre; el 44 % está ligada a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) y el 54 % a la albúmina [4]. El factor decisivo para el efecto periférico en el receptor del órgano del éxito es sobre todo la conversión de la testosterona en la forma activa como dihidrotestosterona (DHT).
El espectro de efectos de los andrógenos muestra una amplia gama de factores psicológicos (bienestar, rendimiento y estado de ánimo), así como efectos somáticos (por ejemplo, sobre los músculos del cuerpo, la distribución de la grasa, la densidad ósea o el vello corporal). En cuanto a las funciones sexuales, influyen la libido, la función eréctil, la espermiogénesis y la función de las glándulas sexuales accesorias, la próstata y las vesículas seminales. Para el correcto desarrollo de los órganos sexuales masculinos y su función, la presencia de andrógenos ya es obligatoria intrauterinamente y hasta el final de la pubertad. Una deficiencia o un defecto hormonal durante esta fase provoca una malformación o una pérdida irreversible de la función en esta zona. Para el varón sexualmente maduro, los andrógenos son entonces necesarios para mantener estas funciones. La función eréctil se ve influida por efectos tanto centrales como periféricos. En el hipotálamo y el sistema límbico, se ha demostrado que la testosterona tiene un efecto activador sobre el sistema dopaminérgico sexualmente estimulante y un efecto inhibidor sobre el sistema serotoninérgico inhibidor [8]. Estos mecanismos son especialmente importantes para una libido ininterrumpida. Periféricamente, existen lugares de acción en las neuronas parasimpáticas postganglionares proeréctiles [9] y en los receptores androgénicos del propio cuerpo cavernoso del pene [16,19]. El significado exacto de estos diferentes lugares de acción aún no se ha aclarado claramente y, en parte, solo se ha demostrado en modelos animales. Sin embargo, la modulación dependiente de la testosterona de la propagación de la excitación a través del sistema nervioso autónomo y los sistemas de neurotransmisores implicados parece ser de especial importancia para la erectilidad [1,9,12]. En cuanto a los receptores de andrógenos en el propio tejido eréctil, es seguro que están presentes en mayor densidad antes de la pubertad y, por tanto, es probable que sean esenciales para el desarrollo regular del tejido. Sin embargo, en la edad sexualmente madura, esta densidad de receptores se reduce significativamente [16], lo que hace que su importancia no esté clara. Sin embargo, en estudios realizados en ratas se pudo demostrar que la privación de andrógenos provoca la muerte celular programada (apoptosis) del tejido eréctil [17]. Si estos resultados experimentales fueran transferibles al ser humano, lo que es de suponer, podría establecerse una etiología neurogénica y una miopática cavernosa en pacientes con déficit manifiesto de testosterona en diagnósticos especiales. La experiencia clínica demuestra que la castración quirúrgica o química no conduce necesariamente a una pérdida total de la función eréctil [1, 6]. Además, aunque la sustitución androgénica en el hipogonadismo conlleva un aumento de la libido y una mayor frecuencia de erecciones nocturnas, no aumenta la aparición de erecciones inducidas visualmente [1,6,14]. Estos hechos dejan claro que no todos los mecanismos importantes para la erectilidad están sujetos a la dependencia hormonal.
El aspecto clínico de la deficiencia de andrógenos o del hipogonadismo depende en gran medida de la magnitud del déficit hormonal y del momento de aparición. Los trastornos graves o congénitos pueden determinarse ya por la anamnesis, van acompañados de cambios somáticos típicos y no se hacen clínicamente llamativos, sobre todo por la disfunción eréctil. En estos casos, deben iniciarse diagnósticos especiales y, si es posible, un tratamiento causal, que no se tratará aquí en detalle.
Además de realizar una historia clínica y una exploración física, se plantea una y otra vez la cuestión de qué parámetros endocrinos de laboratorio son necesarios en la evaluación rutinaria de la disfunción eréctil [13]. Teniendo en cuenta la relación coste-eficacia, solo puede recomendarse la determinación de la testosterona total por la mañana como primer examen de cribado [4]. Algunos autores ven una ventaja en la determinación de la testosterona libre, ya que solo esta es biológicamente activa y la testosterona total por sí sola no es significativa en caso de trastornos de unión a proteínas (SHBG, albúmina) [4, 11]. Solo si la determinación repetida de testosterona muestra valores reducidos o si el paciente ya ha referido una disminución de la libido, debe realizarse el diagnóstico endocrinológico completo con LH, FSH y prolactina. Solo entonces puede distinguirse entre hipogonadismo hipergonadotrópico, es decir, un defecto en la producción de andrógenos en el testículo del órgano terminal (por ejemplo, tras una orquitis, radiación o trastorno congénito), o hipogonadismo hipogonadotrópico y, por tanto, un trastorno supraordenado. A continuación, también se reconoce la hiperprolactinemia, ya sea desencadenada por un proceso hipofisario o, mucho más frecuentemente, inducida por medicación o estrés. En el caso de un trastorno de la prolactina, los pacientes también suelen referir un trastorno de la libido.
Sin embargo, pueden producirse alteraciones secundarias del metabolismo androgénico y, por tanto, también una restricción de la función sexual, especialmente en enfermedades tiroideas (tanto hiper como hipotiroidismo) y situaciones de estrés general. En estos casos, el tratamiento del agente nocivo desencadenante es prioritario y la sustitución androgénica por sí sola no tiene éxito.
La sustitución androgénica para el tratamiento de la disfunción eréctil en varones de edad avanzada con depleción de testosterona de moderada a limítrofe, posiblemente junto con otros síntomas de la andropausia, es controvertida [10]. Esto se puede clasificar en el complejo de la menopausia masculina, recientemente también llamada PADAM (“deficiencia parcial de andrógenos del envejecimiento masculino”). Aún no se ha podido aclarar si la causa reside en la hipófisis, las gónadas o, por ejemplo, en una alteración de la sensibilidad hormonal de los órganos del éxito. El beneficio terapéutico del tratamiento con testosterona aún debe demostrarse en estudios más amplios; en cualquier caso, deben tenerse en cuenta los posibles efectos sobre el sistema cardiovascular y la próstata, especialmente en estos pacientes. Dado que por lo general sigue existiendo una producción propia de andrógenos, no es necesaria una sustitución con dosis elevadas, por lo que la aplicación oral o transdérmica debe considerarse adecuada.
El tratamiento suele administrarse a hombres mayores con síntomas de andropausia y niveles de testosterona ligeramente bajos. Especialmente en este grupo de edad, debe tenerse en cuenta el efecto de los andrógenos sobre el sistema cardiovascular, así como sobre la próstata.
Mediante cambios en el metabolismo de los lípidos sanguíneos, inducción de resistencia a la insulina y propiedades vasoconstrictoras, los andrógenos pueden aumentar la tasa de incidentes cardiovasculares [10]. Por lo tanto, la insuficiencia cardíaca manifiesta u otros factores de riesgo cardíaco relevantes se consideran contraindicaciones absolutas o relativas.
La presencia de andrógenos es obligatoria para el correcto desarrollo de la próstata. La administración de hormonas en el hipogonadismo agranda una glándula subdesarrollada hasta su volumen normal y, por tanto, también eleva el valor del PSA hasta el rango normal [3]. El frecuente desarrollo de hiperplasia prostática benigna no pudo observarse ni siquiera con la sustitución a largo plazo. Incluso en pacientes sin hipogonadismo, solo se produjo un aumento mínimo del volumen prostático o del valor del PSA [10].
Sin embargo, es muy importante el problema del carcinoma de próstata. Si el carcinoma de próstata está presente en un estadio clínico, no se puede descartar en la actualidad que la administración externa de testosterona pueda estimular el crecimiento y, por tanto, la metástasis. En consecuencia, debe descartarse un carcinoma de próstata mediante tacto rectal y PSA antes y durante cualquier tratamiento con andrógenos. Todavía no se ha demostrado si un carcinoma primario latente puede transformarse en un estadio clínico mediante la administración prolongada de andrógenos [10]. La inducción de una transformación maligna en una glándula benigna parece extremadamente improbable.
En pacientes hipogonadales, se ha demostrado que la sustitución con testosterona produce un aumento significativo de la densidad ósea y, por tanto, reduce el riesgo de fracturas [7]. Todavía no se ha demostrado claramente hasta qué punto este efecto también desempeña un papel en el resto de la población de pacientes [10].
Los derivados orales de la testosterona metiltestosterona y fluoximesterona han demostrado ser hepatotóxicos, por lo que estas sustancias metiladas ya no se comercializan en Alemania. Los andrógenos comercializados en la actualidad, especialmente el undecanoato de testosterona y la mesterolona de aplicación oral, no han mostrado aún ningún potencial dañino para el hígado.
|
|
|
